Docente
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DI GIACOMO SILVIA
(programma)
Il programma del corso si articola in due sezioni principali, ovvero Farmacovigilanza e Tossicologia, organizzate come segue. La sezione di Farmacovigilanza
si articola in due parti: nella prima parte (10 h) vengono esaminati gli aspetti generali dell’insegnamento, con particolare riferimento all’iter che porta allo sviluppo di un farmaco, alle reazioni avverse che possono essere determinate dai farmaci ed infine alla valutazione del nesso di causalità tra reazione avversa ed assunzione del farmaco (punto 1); nella seconda parte (12 h), vengono approfondite le metodologie impiegate in farmacovigilanza con particolare riferimento alla segnalazione spontanea e alle modalità con cui deve essere effettuata, e agli studi sia epidemiologici che clinici che permettono di individuare una reazione avversa ad un farmaco (punto 2). La seconda parte del programma prevede inoltre lo svolgimento di esercitazioni in aula in cui saranno analizzati casi di reazioni avverse a farmaci (2h). Questo permetterà allo studente di applicare le conoscenze acquisite e di esercitare il senso critico relativamente alle problematiche studiate.
La sezione di Tossicologia si articola invece in tre parti: nella prima parte (14 h) vengono esaminati gli aspetti generali della Tossicologia, con riferimento ai fattori Responsabili della manifestazione della reazione tossica, le vie di esposizione e l’analisi del rischio tossicologico (punto 1); nella seconda parte (20 h), vengono approfonditi meccanismi di tossicità con particolare riferimento alla tossicità cellulare, genotossicità, cancerogenesi, teratogenesi e al ruolo dei processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione nella manifestazione dell'effetto tossico (punto 2); nella terza parte (14 h), saranno fornite informazioni di base di tossicologia speciale e d'organo, con riferimento a specifiche categorie di composti tossici e al loro profilo tossicologico (punto 3).
FARMACOVIGILANZA
1. Introduzione alla farmacovigilanza
Scopo della Farmacovigilanza, cenni storici. Iter di un farmaco: sperimentazione pre-marketing e post-marketing. Informazioni fornite dagli studi di pre-marketing; vantaggi e limiti degli studi di pre-marketing.
Reazioni avverse ai farmaci: definizioni di effetto collaterale, evento avverso, reazione avversa. Classificazione delle reazioni avverse. Fattori che rendono difficile l’identificazione delle RA. Gravità delle RA (livelli I, II, III, IV, VI, VII)
Valutazione del nesso di causalità: relazione temporale, dechallenge e rechallenge, dati letteratura, algoritmo di Naranjo e OMS.
2. Metodologie in Farmacovigilanza
Farmacovigilanza passiva: la segnalazione spontanea. Potenzialità delle segnalazioni spontanee. Criteri da seguire nella segnalazione di una reazione avversa. Fattori che influenzano l’attendibilità di una segnalazione. Fenomeno dell’under-reporting e dell’over-reporting. Fattori da considerare per ciascuna segnalazione di una reazione avversa indotta da un farmaco: casualità, documentazione della segnalazione, frequenza delle segnalazioni, gravità delle reazioni avverse, potenzialità del rischio, meccanismo di azione del farmaco, studi pre-clinici, trials clinici e studi epidemiologici. Iter di una segnalazione. Scheda di segnalazione di una reazione avversa. Case report e Case series.
Farmacovigilanza attiva: gli studi epidemiologici. Fattori da considerare quando si utilizza un farmaco: efficacia, sicurezza, economicità, appropriatezza, rapporto rischio/beneficio. Evoluzione nel tempo dei sistemi di farmacovigilanza: analisi dei fattori di rischio (identificazione, valutazione, quantificazione), gestione dei fattori di rischio, sorgenti di rischio nell’uso dei farmaci. Le principali misure di studio dei fenomeni nelle popolazioni: studi epidemiologici; studi caso-controllo, studi di coorte, metanalisi, Randomized Controlled Trial (RCT), Prescription Event Monitoring (PEM), Schema organizzativo del PEM.
Banche dati; General Practice Research Database (GPRD).
La legislazione in farmacovigilanza: la nuova legislazione italiana, direttive comunitarie in materia di Farmacovigilanza, organizzazione della Farmacovigilanza a livello italiano, europeo e mondiale
TOSSICOLOGIA
1. Principi generali di tossicologia
Aree di interesse della tossicologia. Definizione di tossicità e di agente tossico. Classificazione degli agenti tossici. Tipi di effetti avversi e caratteristiche: bersaglio, periodo di latenza, persistenza. Caratteristiche dell’esposizione: vie e siti, durata e frequenza dell'esposizione. Reazioni avverse: definizione e tipologie. Reazioni allergiche, idiosincrasia, tossicità immediata e ritardata, reversibile, irreversibile, locale, sistemica. Interazioni tra xenobiotici: effetto additivo, sinergismo, potenziamento, antagonismo, tolleranza.
Concetto di dose. Relazione dose-risposta: risposta graduale, quantale, ormesi. Distribuzione normale della risposta. Espressione dei risultati in grafico percentuale e in probit (dosi in scala logaritmica). Dosi efficaci e dosi tossiche: LC50, LD50, indice terapeutico, margine di sicurezza.
Valutazione del rischio tossicologico
Concetto di rischio tossicologico e pericolosità. REACH (Regulation, Evaluation, Authorization of Chemicals) ed Enti regolatori. Procedure per l’analisi del rischio tossicologico: identificazione del pericolo, valutazione, gestione e comunicazione del rischio. Metodiche applicate all’analisi del rischio e protocollo tossicologico. Linee guida OECD per gli studi di tossicità acuta, subacuta e cronica. Studi di cancerogenesi. Valutazione della curva dose-risposta: LOEL, LOAEL, NOEL, NOAEL. Determinazione del rischio accettabile e del margine di sicurezza. Definizione di Rfc, ADI, TDI, PDE e Benchmark dose. Concetto di Threshold of toxicological concern (TTC). Calcolo dell’ADI. Fattori di sicurezza. Grado di incertezza per estrapolazione da specie animali all’uomo. Fattori correttivi: durata dell’esposizione, variabilità interindividuale, gravità dell’effetto tossico.
2. Cenni di Tossicocinetica
Assorbimento, distribuzione ed escrezione delle sostanze tossiche. Biotrasformazione degli xenobiotici: reazioni di Fase I e Fase II. Sistema del citocromo CYP450. Induzione ed inibizione enzimatica. Polimorfismi genetici e loro ruolo nell'espressione di tossicità. Metabolismo dell’etanolo e tossicità. Esempi di xenobiotici tossici attivati in seguito a biotrasformazione.
Meccanismi di tossicità
Tipologie di danno cellulare e risposte. Danno mitocondriale. Deplezione di ATP. Perossidazione lipidica e danno di membrana. Stress ossidativo e specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto: meccanismi di difesa cellulari. Adattamento cellulare. Morte cellulare: necrosi, apoptosi.
Tossicologia genetica
Meccanismi di danno genetico. Mutazioni puntiformi e cromosomiche. Effetto clastogeno ed aneuploidogeno. Effetti delle mutazioni. Mutagenesi e cancerogenesi. Misura del danno genotossico:
test di genotossicità, applicazioni e linee guida regolatorie. Studi di genotossicità in vitro, in vivo ed in silico. Test di genotossicità in ecotossicologia ed epidemiologia. Test di Ames: principi generali, metodi, ceppi batterici per studi di genotossicità, attivatore metabolico esogeno. Test del micronucleo: principi generali e metodiche. Test del comet.
Cancerogenesi
Caratteristiche del processo cancerogenetico. Meccanismi d'azione e classificazione dei cancerogeni chimici (cancerogeni genotossici ed epigenetici, co-cancerogeni). Classificazione IARC. Studi di cancerogenesi. Valutazione del potenziale cancerogeno di uno xenobiotico: cancer slope factor. Esempi di agenti cancerogeni e loro meccanismi di tossicità. Cancerogeni diretti: agenti alchilanti. Cancerogeni indiretti: benzo[a]pirene, idrocarburi policiclici aromatici, amine aromatiche, nitrosamine, fibre di asbesto.
Tossicità dello sviluppo e teratogenesi
Tossicità sul sistema riproduttivo. Principi generali di teratogenesi. Tipologie di agenti teratogeni. Principi di teratologia. Tossicologia dello sviluppo: fasi critiche di suscettibilità, blastogenesi, embriogenesi, fetogenesi. Fattori materni che influenzano lo sviluppo: barriera placentare. Agenti teratogeni: classificazione FDA. Esempi di agenti teratogeni: talidomide, dietilstilbestrolo, retinoidi, etanolo. Linee guida internazionali per lo studio della tossicologia riproduttiva.
3. Tossicologia degli alimenti ed ecotossicologia
Sostanze tossiche di origine naturale: alcaloidi pirrolizidinici, oli vegetali (olio di palma) e micotossine. Contaminanti, additivi e residui di farmaci: tossicità di relais. Esempi di agenti tossici, meccanismo d’azione ed esposizione: aspartame, pesticidi organoclorurati, organofosforici, fumiganti, piretroidi, nitriti e nitrati, lindano. Tossicità di agenti di ripartizione e farmaci usati in zootecnia. Metalli pesanti. Fumo di sigaretta e derivati. Inteferenti endocrini: IPA, bisfenolo, fragranze di origine naturale.
Per la parte di Farmacovigilanza si consiglia il materiale didattico presentato nelle lezioni frontali, nonché la consultazione di siti quali www.agenziafarmaco.gov.it
Per la parte di Tossicologia si consigliano i seguenti testi:
- Balduini W., Costa Lucio G. Tossicologia generale e applicata ai farmaci. Edra, 2015.
- Casarett & Doull (a cura di Hrelia P. e Cantelli Forti G.) - Elementi di Tossicologia. Casa Editrice Ambrosiana, Milano, 2013.
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