Docente
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ROMANELLI LUCA
(programma)
Principi generali (10 ore). Meccanismi di tossicità specifici, e non specifici. Tossicità cellulare, sistemica, funzionale. Reversibilità. Danno causato dalla risposta dell’organismo. Tossicità acuta, cronica, ritardata. Meccanismi di tolleranza. Relazione tra esposizione ed effetto, dosi soglia. Influenza di fattori endogeni ed esogeni. Importanza per i farmaci: controindicazioni ed avvertenze speciali.
Farmaco- e tossico-cinetica e metabolismo (12 ore). Scopi degli studi di cinetica. Sito e meccanismi di assorbimento gastrointestinale. L’eliminazione pre-sistemica. Influenza di fattori farmaceutici, le classi BCS. Interazioni, effetto del cibo. Assorbimento attraverso la cute e polmonare. Distribuzione ed accumulo. Escrezione renale, biliare, con il latte. Lo stato stazionario. Parametri cinetici ed indici di esposizione e loro usi. Relazione tra dose e concentrazione. Gli studi di fase 1. Metabolismo di farmaci e altri xenobiotici. Importanza del metabolismo dei farmaci per l’eliminazione dell’attività e per la tossicità. Vie metaboliche multiple. Reazioni di fase I. Isoforme del citocromo P450, loro variabilità. Altri enzimi ossidativi. Studi di reaction phenotyping e AME. Reazioni di fase II. Induzione ed inibizione enzimatica: meccanismi e conseguenze farmaco-tossicologiche. Polimorfismo genetico degli enzimi metabolizzanti.
Studi tossicologici e valutazione del rischio (8 ore). Studi descrittivi animali. Rivelazione degli effetti tossici; NOEL e LOEL. Scelta delle specie da utilizzare. Durata degli studi. Studi di tossicità acuta e dopo somministrazioni ripetute. Predittività degli studi animali. Valutazione del rischio. Stima dei livelli accettabili, approccio NOEL e metodi alternativi, Virtually Safe Dose. Controllo delle impurezze in prodotto farmaceutici. Limiti per i solventi residui; limiti per le impurezze genotossiche; il Threshold of Toxicological Concern (TTC).
Cancerogenesi chimica (8 ore). Il modello a più stadi della cancerogenesi chimica. Meccanismi del danno genetico. Definizioni. Gruppi IARC. Studi di cancerogenesi animale. Durata, specie utilizzate, ceppi transgenici. Problemi di interpretazione dei risultati. Applicazioni ai farmaci. Studi di genotossicità. Test di mutagenesi, per l’aberrazione cromosomica, altri test di genotossicità. Relazione struttura-attività, structural alert. Uso ed interpretazione degli studi di genotossicità per medicinali. Epidemiologia molecolare.
Tossicologia riproduttiva e dello sviluppo (8 ore). Periodi critici di suscettibilità: pre-impianto, organogenesi, fetale. Possibili meccanismi patogenetici. Problemi di identificazione e determinazione di esposizioni ‘sicure’. Classificazione dei farmaci in base ai dati sulla tossicità dello sviluppo. Effetti avversi sulla differenziazione sessuale di “endocrine disruptors”.
Studi epidemiologici (6 ore). Fattori di rischio, associazione e causalità, fattori di confondimento. Studi trasversali ed ecologici. Studi caso-controllo e studi di coorte prospettici, retrospettivi; rischio assoluto, relativo ed attribuibile. Errori sistematici.
Tossicità dei farmaci e Farmacovigilanza (12 ore). Scopi della farmacovigilanza. Minimizzazione del rischio. Rilevabilità degli effetti avversi dei farmaci negli studi non clinici (studi animali), negli studi clinici sperimentali, nell’uso reale nella popolazione. Definizioni di reazione avversa da farmaci ed evento avverso. Reazioni gravi, reazioni inattese. Classificazione delle reazioni avverse per tipo. Caratteristiche delle reazioni di tipo A e B. Allergia, idiosincrasia, pseudo-allergia. Farmacovigilanza: come individuare le reazioni avverse; criteri di imputabilità; le segnalazioni spontanee. Reazioni avverse da farmaci prevenibili. Cause delle reazioni prevenibili. Il Risk Management Plan. Le informazioni di safety nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Tossicità da fitoterapici. Reazioni avverse da vaccini e vaccinovigilanza.
Slide presentate durante il corso, disponibili tramite sito e-learning
Mulder and Lennart “Pharmaceutical toxicology”, Pharmaceutical Press
Balduini W, Costa LG "Tossicologia generale e applicata ai farmaci", EDRA
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